Historia opracowania Kardaryny (GW-501516): dlaczego preparat nie trafił do aptek

GW-501516, znany na rynku sportowym jako „Kardaryna”, to jedna z niewielu substancji, którą wciąż masowo się kupuje, choć jej twórca oficjalnie zrezygnował z niej ponad półtorej dekady temu. Historia tego preparatu to wymowny przykład tego, jak obiecująca cząsteczka może zatrzymać się w połowie drogi do apteki. Redakcja odtworzyła chronologię wydarzeń.

Zamysł: cel PPAR-delta

W latach 90. farmakologia receptorów jądrowych przeżywała burzliwy rozwój. Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) okazały się kluczowymi regulatorami przemiany tłuszczów i glukozy. Istniały już leki działające na dwa z trzech podtypów: fibraty (PPAR-alfa) obniżały trójglicerydy, a tiazolidynediony (PPAR-gamma) zwiększały wrażliwość na insulinę.

Trzeci podtyp, PPAR-delta (oznaczany też jako PPAR-beta/delta), długo pozostawał „sierotą”: jego funkcja była mało zrozumiała, a selektywnych ligandów nie było. Wiadomo było jedynie, że jest szeroko reprezentowany w tkankach, w tym w mięśniach szkieletowych, sercu, tkance tłuszczowej i wątrobie.

GW-501516 stworzono w ramach współpracy firm Ligand Pharmaceuticals i Glaxo Wellcome (później GlaxoSmithKline). Przedrostek „GW” w nazwie pochodzi właśnie od Glaxo Wellcome. Cząsteczka okazała się wysoce selektywnym agonistą PPAR-delta, co po raz pierwszy pozwoliło badać funkcję tego receptora farmakologicznie.

Główna idea twórców dotyczyła nie sportu, lecz medycyny kardiometabolicznej. Preparat miał stać się środkiem leczenia dyslipidemii i zespołu metabolicznego — stanów, które masowo zwiększają ryzyko zawału i udaru.

Pierwsze wyniki i badania kliniczne

Kluczowa praca przedkliniczna pojawiła się w 2001 roku w czasopiśmie PNAS (Oliver et al.). U otyłych makaków królewskich GW-501516 podnosił poziom cholesterolu HDL, obniżał trójglicerydy, LDL i poziom insuliny na czczo. Dla kardiologów tamtych czasów wyglądało to bardzo atrakcyjnie: podniesienie „dobrego” cholesterolu było trudnym zadaniem.

Następnie nastąpiły wczesne badania kliniczne na ludziach. Sprecher i współautorzy (2007) wykazali, że dwutygodniowe przyjmowanie u zdrowych ochotników korzystnie zmieniało stosunek trójglicerydów do HDL. Risérus i współautorzy (2008) u umiarkowanie otyłych mężczyzn opisali obniżenie trójglicerydów, cholesterolu LDL, zawartości tłuszczu w wątrobie i oznak stresu oksydacyjnego, a także nasilenie utleniania kwasów tłuszczowych w mięśniach.

Badania te były krótkie — trwały tygodnie — i niewielkie pod względem liczby uczestników. Do rejestracji leku na dyslipidemię potrzebne są długotrwałe badania, które pokazują nie tylko zmianę wyników, ale i obniżenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz bezpieczeństwo przy wieloletnim przyjmowaniu.

„Maratońskie myszy” i zainteresowanie sportu

Prawdziwą popularność poza medycyną PPAR-delta zyskał dzięki laboratorium Ronalda Evansa w Instytucie Salka. W 2004 roku w czasopiśmie PLoS Biology (Wang et al.) opisano myszy transgeniczne ze stale aktywowanym PPAR-delta w mięśniach. Ich mięśnie zawierały więcej włókien oksydacyjnych, a zwierzęta przebiegały znacznie dłuższy dystans. W prasie od razu nazwano je „maratońskimi myszami”.

W 2008 roku ta sama grupa opublikowała w czasopiśmie Cell pracę Narkara i współautorów. GW-501516 w połączeniu z treningami zwiększał w niej wytrzymałość myszy, a agonista AMPK AICAR poprawiał parametry nawet u nietrenowanych zwierząt. Autorzy nazwali takie związki „mimetykami ćwiczeń fizycznych” — termin, który szybko rozpowszechnił się w mediach.

To właśnie ta publikacja uczyniła GW-501516 znanym wśród sportowców. Ważne, że w badaniu z 2008 roku sam GW-501516 bez treningów nie zwiększał istotnie wytrzymałości — efekt przejawiał się w połączeniu z obciążeniem. Ten szczegół w popularnych przekazach zwykle ginął.

Środowisko antydopingowe zareagowało szybko. Laboratoria zaczęły opracowywać metody wykrywania GW-501516 i jego metabolitów jeszcze zanim pojawiły się pierwsze oficjalne próbki dodatnie.

Dlaczego opracowanie przerwano

W 2007 roku GlaxoSmithKline przerwała kliniczne opracowanie GW-501516. Przyczyną były wyniki długoterminowych badań rakotwórczości na gryzoniach, które są obowiązkowe dla preparatów przeznaczonych do długotrwałego przyjmowania. Według doniesień u zwierząt obserwowano szybkie powstawanie guzów w wielu narządach, w tym w wątrobie, żołądku, języku, tarczycy, pęcherzu moczowym, macicy i innych tkankach.

Wyniki tych badań częściowo ujawniono w formie tez (Geiger et al., 2009). Guzy powstawały przy różnych dawkach, w tym dość niskich, co uniemożliwiło obliczenie bezpiecznego marginesu dla człowieka, którego wymagają organy regulacyjne.

Biologicznie wynik ten nie był całkiem niespodziewany. Już w 2002 roku badacze donosili o roli PPAR-delta w rozwoju łożyska, tkanki tłuszczowej i guzów jelita u myszy (Barak et al.). Rola tego receptora w kancerogenezie wciąż pozostaje przedmiotem dyskusji, a dane różnych modeli są sprzeczne.

Po zatrzymaniu: czarny rynek i doping

Zatrzymanie oficjalnego opracowania nie zatrzymało zainteresowania. Synteza chemiczna GW-501516 jest stosunkowo prosta, a strukturę cząsteczki opublikowano. Dlatego substancja pojawiła się na rynku „chemii badawczej” pod nazwą „Kardaryna” i nierzadko sprzedawana jest obok SARM, choć z selektywnymi modulatorami receptorów androgenowych nie ma nic wspólnego.

WADA włączyła agonistów PPAR-delta do Listy zabronionej od 2009 roku. Dziś GW-501516 należy do działu S4 „Hormony i modulatory metaboliczne” i jest zakazany stale. W 2013 roku agencja ujawniła osobne ostrzeżenie dla sportowców, w którym podkreśliła, że preparat nigdy nie został zatwierdzony i ma poważne właściwości toksyczne.

Po tym ostrzeżeniu, według doniesień organów antydopingowych, odnotowano próbki dodatnie w różnych dyscyplinach sportu, przede wszystkim w kolarstwie i lekkoatletyce. Metabolity GW-501516 są dobrze wykrywane współczesnymi metodami spektrometrii mas.

• Preparat nie ma rejestracji w żadnym kraju i nie przeszedł III fazy badań klinicznych.
• Długoterminowe bezpieczeństwo u ludzi nie zostało zbadane.
• Produkty nielegalnego rynku nie są kontrolowane pod względem składu i dawkowania.
• Dla sportowców substancja jest zabroniona w okresie startowym i pozastartowym.

Wnioski redakcji

GW-501516 opracowywano jako lek na dyslipidemię i zespół metaboliczny i we wczesnych badaniach wykazał korzystne zmiany lipidów oraz metabolizmu tłuszczów.

Popularność w sporcie preparat zyskał dzięki badaniom na myszach, które często przekazywano w uproszczeniu i z przesadą.

Program zatrzymano z powodu wyników badań rakotwórczości u gryzoni, które nie pozwoliły określić bezpiecznej dla człowieka dawki. Od tego czasu substancja istnieje jedynie na nielegalnym rynku i jest zabroniona przez WADA.

Radzimy też przeczytać nasze materiały o Kardarynie i psychice, o ryzyku Kardaryny dla kobiet oraz o porównaniu ryzyka Kardaryny i steroidów anabolicznych.

Bibliografia

1. Oliver WR Jr, Shenk JL, Snaith MR, et al. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(9):5306–5311.
2. Wang YX, Zhang CL, Yu RT, et al. Regulation of muscle fiber type and running endurance by PPARdelta. PLoS Biol. 2004;2(10):e294.
3. Narkar VA, Downes M, Yu RT, et al. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008;134(3):405–415.
4. Sprecher DL, Massien C, Pearce G, et al. Triglyceride:high-density lipoprotein cholesterol effects in healthy subjects administered a peroxisome proliferator activated receptor delta agonist. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(2):359–365.
5. Risérus U, Sprecher D, Johnson T, et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)delta promotes reversal of multiple metabolic abnormalities, reduces oxidative stress, and increases fatty acid oxidation in moderately obese men. Diabetes. 2008;57(2):332–339.
6. Barak Y, Liao D, He W, et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor delta on placentation, adiposity, and colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(1):303–308.
7. Geiger LE, Dunsford WS, Lewis DJ, et al. Rat carcinogenicity study with GW501516, a PPAR delta agonist [abstract]. Toxicologist. 2009.
8. World Anti-Doping Agency. WADA issues alert on GW501516. Montreal: WADA; 2013.