Andaryna (S4) a tkanka kostna

Wśród argumentów na rzecz SARM często pada teza, że „wzmacniają kości”. Dla andaryny (S4) teza ta ma realne podstawy — ale jedynie w postaci eksperymentów przedklinicznych na gryzoniach. Redakcja przeanalizowała, co dokładnie wykazano, jak androgeny wpływają na tkankę kostną i dlaczego od wyniku laboratoryjnego do bezpiecznej terapii osteoporozy jest bardzo długa droga.

Androgeny a kość: fizjologia podstawowa

Tkanka kostna nieustannie się przebudowuje: osteoklasty niszczą stary matriks, a osteoblasty syntetyzują nowy. Równowaga między tymi procesami określa gęstość mineralną kości. Hormony płciowe to jeden z głównych regulatorów tej równowagi, dlatego ich niedobór, jak u kobiet po menopauzie czy u mężczyzn z hipogonadyzmem, szybko prowadzi do utraty masy kostnej.

U mężczyzn testosteron działa na kość dwiema drogami. Pierwsza — bezpośrednio przez receptory androgenowe w osteoblastach i osteocytach, co stymuluje wzrost okostnowy i zwiększenie grubości warstwy korowej. Druga — poprzez aromatyzację do estradiolu, który jest kluczowym hamulcem resorpcji kości. Obserwacje kliniczne mężczyzn z niedoborem aromatazy pokazały, że bez estrogenu kość nie osiąga prawidłowej gęstości nawet przy wystarczającym poziomie testosteronu.

Właśnie tu pojawia się zainteresowanie niesteroidowymi modulatorami receptorów androgenowych. Andaryna się nie aromatyzuje i nie przekształca w dihydrotestosteron, więc teoretycznie mogłaby dawać sygnał anaboliczny kości i mięśniom bez efektów estrogenowych i części efektów androgennych na prostatę. Ale brak aromatyzacji to zarazem minus: ochronny komponent estrogenowy dla kości od niej nie napływa.

Dlatego ważne jest, aby zrozumieć, że wszelkie „kostne” efekty SARM to efekty wyłącznie szlaku receptora androgenowego. Mogą być widoczne w modelach całkowitego niedoboru hormonów, ale nie muszą powtarzać się w organizmie z zachowanym układem endokrynnym.

Co pokazały eksperymenty na zwierzętach

Podstawowe dane o wpływie andaryny na kość uzyskała grupa Jamesa Daltona z Uniwersytetu Tennessee, która opracowywała związek wraz z firmą GTx. W badaniu Gao i współautorów (2005) szczurom samcom usuwano jądra, modelując ciężki niedobór androgenów, po czym podawano S4 lub dihydrotestosteron. Związek zapobiegał utracie masy kostnej, poprawiał wskaźniki siły mięśni i skład ciała.

W kolejnej pracy Kearbey i współautorów (2007) wykorzystano owariektomizowane samice szczurów — standardowy model osteoporozy pomenopauzalnej. Andaryna zapobiegała utracie gęstości mineralnej kości i jednocześnie zmniejszała udział tkanki tłuszczowej. Autorzy traktowali wynik jako dowód koncepcji, że SARM potencjalnie można badać w leczeniu osteoporozy.

Warto zwrócić uwagę na plan tych prac. Zwierzęta nie były zdrowe: sztucznie wywołano u nich ostry niedobór hormonów płciowych, na którego tle każdy agonista receptorów androgenowych daje wyraźny kontrast z grupą kontrolną. Zdrowy młody organizm, u którego kość jest już w równowadze, reaguje zupełnie inaczej, a takich danych dla andaryny nie ma.

Ponadto dawki w doświadczeniach przeliczano na kilogram masy szczura, a metabolizm gryzoni istotnie różni się od ludzkiego. Przenoszenie takich dawek na człowieka bez badań farmakokinetycznych u ludzi jest niepoprawne, dlatego redakcja świadomie nie podaje żadnych „przeliczeń”.

Dlaczego dane przedkliniczne nie gwarantują efektu u człowieka

Historia farmakologii zna wiele związków, które świetnie działały w modelach osteoporozy u szczurów, ale nie przeszły badań klinicznych. Przyczyny są różne: inna farmakokinetyka, nieoczekiwana toksyczność, niewystarczająca skuteczność wobec złamań — głównego kryterium klinicznego, a nie tylko gęstości kości w densytometrii.

Gęstość kości to zastępczy punkt końcowy. Regulatorzy wymagają, aby lek do leczenia osteoporozy udowodnił obniżenie częstości złamań w dużych, wieloletnich badaniach. Dla andaryny takich prac nigdy nie prowadzono: firma-twórca skupiła się na innym związku tej klasy — enobosarmie (ostarynie), a S4 faktycznie pozostał na etapie przedklinicznym.

Efekty kostne androgenów zależą też od czasu trwania oddziaływania. Krótki cykl nie zdąży istotnie zmienić masy kostnej, bo cykl remodelowania u człowieka trwa miesiące. Natomiast długotrwałe stosowanie nieuchronnie wiąże się z hamowaniem własnych hormonów, zmianami lipidów i obciążeniem wątroby.

Wreszcie, w terapii osteoporozy istnieją już leki o udowodnionym obniżeniu ryzyka złamań: bisfosfoniany, denosumab, środki anaboliczne na bazie analogów parathormonu. Na ich tle niezarejestrowany związek o nieznanym profilu bezpieczeństwa nie ma sensu medycznego.

Pośrednie ryzyka dla zdrowia kości

Paradoksalnie, stosowanie andaryny poza kontrolą lekarską może ostatecznie zaszkodzić kości. Egzogenny agonista receptorów androgenowych hamuje wytwarzanie hormonu luteinizującego, a więc — i własnego testosteronu. Wraz z nim obniża się też poziom estradiolu, który powstaje z testosteronu. Po zaprzestaniu przyjmowania człowiek może przez długi czas pozostawać w stanie niedoboru hormonalnego.

Niski estradiol u mężczyzn to znany czynnik utraty masy kostnej. Jeśli okres „odbicia” się przeciąga, a treningi i odżywianie pogarszają, krótkotrwały sygnał androgenny nie zrekompensuje tej utraty. U kobiet zaburzenie cyklu menstruacyjnego przez wpływ androgenny również może negatywnie odbijać się na kości.

Jeszcze jeden aspekt to stosunek siły mięśni do wytrzymałości tkanki łącznej. Szybki przyrost siły kosztem mięśni nie idzie w parze z równie szybkim wzmocnieniem ścięgien i kości, co teoretycznie zwiększa ryzyko urazów przy dużych obciążeniach. Specjalnie dla andaryny tego nie badano, dlatego oznaczamy to jako ryzyko hipotetyczne.

• Hamowanie osi hormonalnej— obniżenie testosteronu i estradiolu po odstawieniu.
• Brak aromatyzacji— brak estrogenowej ochrony kości podczas przyjmowania.
• Nieznana jakość produktu— faktyczny skład kapsułek często nie odpowiada etykiecie.
• Brak danych długoterminowych— nie wiadomo, jak związek wpływa na kość przez lata.

Osobno wspomnijmy o jakości: badanie Van Wagonera i współautorów (2017) wykazało, że skład wielu produktów sprzedawanych jako SARM nie odpowiada oznakowaniu. Prognozowanie jakiegokolwiek wpływu na kość, gdy nie wiadomo, co dokładnie znajduje się w kapsułce, jest więc niemożliwe.

Co naprawdę działa na wytrzymałość kości

Osobie, którą niepokoi stan kości, redakcja radzi zacząć od oceny czynników ryzyka i densytometrii, jeśli lekarz uzna ją za stosowną. Osteopenia w młodym wieku często wiąże się z konkretnymi przyczynami: deficytem energii, zaburzeniem cyklu menstruacyjnego u sportsmenek, niedoborem witaminy D, przyjmowaniem glikokortykosteroidów lub zaburzeniami hormonalnymi.

Najlepiej udowodnione czynniki niefarmakologiczne to wystarczająca podaż wapnia z jedzeniem, prawidłowy poziom witaminy D, adekwatne białko i kaloryczność, a także obciążenia udarowe i siłowe. To właśnie obciążenie mechaniczne jest głównym bodźcem fizjologicznym dla osteocytów.

Jeśli zaś przyczyną utraty masy kostnej jest hipogonadyzm, leczenie powinno być na niego ukierunkowane — z użyciem zarejestrowanych leków i pod kontrolą badań. Wytyczne Endocrine Society opisują, jak zdiagnozować niedobór testosteronu i jakich wyników oczekiwać od terapii w odniesieniu do kości.

Dla sportowców ważne jest też to, że andaryna należy do kategorii S1 Listy zabronionej WADA jako selektywny modulator receptorów androgenowych. Dodatni test dopingowy może kosztować karierę, a argument „kostny” w żaden sposób nie stanowi podstawy do wyłączenia terapeutycznego.

Wnioski redakcji

Andaryna rzeczywiście zapobiegała utracie masy kostnej u szczurów ze sztucznie wywołanym niedoborem hormonów płciowych. To interesujący wynik naukowy, ale dotyczy jedynie modeli zwierzęcych.

Danych o wpływie andaryny na kość człowieka nie ma, a długotrwałe stosowanie nieuchronnie wiąże się z hamowaniem osi hormonalnej, co samo w sobie szkodzi zdrowiu kości.

Do profilaktyki i leczenia osteoporozy istnieją środki o udowodnionym obniżeniu ryzyka złamań. Próby „wzmocnienia kości” za pomocą niezarejestrowanego SARM nie mają racjonalnego uzasadnienia.

Radzimy też przeczytać nasze materiały „Czy andaryna (S4) hamuje wytwarzanie testosteronu”, „Andaryna (S4): co pokazują badania kliniczne i przedkliniczne” oraz „YK-11 a tkanka kostna”.

Bibliografia

1. Gao W, Reiser PJ, Coss CC, et al. Selective androgen receptor modulator treatment improves muscle strength and body composition and prevents bone loss in orchidectomized rats. Endocrinology. 2005;146(11):4887–4897.
2. Kearbey JD, Gao W, Narayanan R, et al. Selective androgen receptor modulator (SARM) treatment prevents bone loss and reduces body fat in ovariectomized rats. Pharm Res. 2007;24(2):328–335.
3. Narayanan R, Mohler ML, Bohl CE, Miller DD, Dalton JT. Selective androgen receptor modulators in preclinical and clinical development. Nucl Recept Signal. 2008;6:e010.
4. Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, et al. Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. Sex Med Rev. 2019;7(1):84–94.
5. Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, et al. Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the internet. JAMA. 2017;318(20):2004–2010.
6. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715–1744.
7. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code: International Standard. Prohibited List. Montreal: WADA; чинна редакція.